P5 Molecular mechanisms that regulate the differential association of Ror2 with membrane microdomains

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Die Wnt-Familie sekretierter Wachstumsfaktoren und die von diesen Liganden aktivierten Signaltransduktionskaskaden sind essentiell für die Musterbildung, Differenzierung und Morphogenese in der Embryonalentwicklung. In adulten Organismen tragen sie zur Gewebehomöostase und Regeneration bei. Die Hyperaktivierung Wnt-abhängiger Signalkaskaden korreliert jedoch häufig mit schweren Erkrankungen wie beispielsweise verschiedene Krebserkrankungen, Neurodegenerative Erkrankungen und Stoffwechselstörungen. Rezeptoren für Wnt Liganden sind die Rezeptoren der Frizzled Familie und verschiedene Co-Rezeptoren darunter LRP5/6 und mehrere Proteine aus der Familie der Rezeptor-Tyrosin Kinasen wie PTK7, Ryk und Ror2.

LRP6 und Ror2 aktivieren unterschiedliche intrazelluläre Signalkaskaden, werden aber von denselben Proteinkinasen reguliert und sind beide in der Lage mit verschiedenen Mikrodomänen der Plasmamembran zu assoziieren. Für LRP6 ist bereits bekannt, dass die Lokalisation in bestimmten Membranbereichen (Caveolae) die Signalaktivität dieses Co-Rezeptors beeinflusst. Im Fall von Ror2 sind diese Zusammenhänge noch nicht aufgeklärt.

Darüber hinaus ist unbekannt, welche Mechanismen die Lokalisation dieser Co-Rezeptoren innerhalb der Plasmamembran regulieren. Aktuelle Modelle postulieren, dass die Länge und Aminosäuresequenz der Transmembrandomäne sowie der Membran-proximalen Bereiche eine Rolle spielen. Die Wechselwirkung Membran-naher Aminosäuren mit der Plasmamembran kann darüber hinaus durch post-translationale Modifikationen, welche die Hydrophobizität der Aminosäure-Reste verändern z.B. Palmitoylierung, reguliert werden. Welche dieser Mechanismen die Lokalisation von Ror2 beeinflussen und wie solche Mechanismen mit der Signalaktivität Ror2-abhängiger Wnt-Signalkaskaden in Zusammenhang stehen soll in diesem Projekt untersucht werden, um tiefere Einblicke in die molekularen Regulationsmechanismen in der Wnt Signaltransduktion zu erhalten.

 

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